Napoli, anni 50. Due amiche ogni giorno vanno a scuola e, al ritorno, giocano con le bambole. I loro nomi sono Elena e Lila. La loro vita è circoscritta al quartiere in cui vivono, detto il Rione. Durante uno dei loro giochi, per errore le loro bambole cadono in una cantina buia e le bambine immaginano siano "sequestrate" da un orco cattivo, chiamato Don Achile, il quale governa dispoticamente il proprio regno. L'immaginazione delle due bambine non è poi troppo distante dalla realtà, vivendo loro stesse a Napoli, terza protagonista della storia, città dalla politica corrotta, con il suo splendore, la sua miseria e le sue catastrofi naturali. Elena e Lila, pur provenendo dallo stesso posto, sono cresciute in modo diverso: Elena con i libri, Lila solo con la fatica del lavoro e del dover arrivare a fine mese. Quando, giunto il momento di andare alle medie, chiederanno il permesso ai propri genitori, ad una verrà risposto positivamente (Elena), l'altra dovrà soccombere al volere del padre che la manderà a lavorare (Lila).
L'amica geniale, come l'omonimo romanzo, tratta l'infanzia e l'adolescenza di due amiche, figlie del loro tempo, che si ameranno e odieranno ma condivideranno una vita intera.
La serie ha ottenuto 2 candidature a Critics Choice Award.